《我老細唔係人》開宗名義就是談打工仔的共鳴話題：「我的衰上司」，而香港有絕9成打工仔都一致認同上司是衰人，在每集幾分鐘的劇情裡，你不難找到一些打工生活中必會遇到上司所做的賤格事，例如間接逼你開OT、不肯加人工、美其名請食飯實情屈同事請食飯、假民主、功自己領鑊下屬揹……15+1集，集集不同老細的賤事，看得打工仔相當過癮！但是，現實生活中的老細賤事，其實又豈只十多件？！

小雪自幼丧父，却幸运的生活在亲情的关爱之中，因为拥有一副优美的嗓音，她在唱歌比赛屡屡夺得头筹，并且最终吸引了天王里奥的赏识。里奥承诺帮助小雪成名，但是作为交换条件，小雪要委身于他，这是小雪所不能接受的，之后，小雪因为发售的唱片销售量不理想，再加上母亲意外遭遇车祸去世，一连串的打击令小雪陷入了人生的低谷之中，只能依靠酒精和药物来麻痹自己的心灵。
小雪有一个相恋多年的男友，他不忍心看到小雪就这样堕落下去，于是暗中联系了著名监制马克，帮助小雪东山再起，随着时间的推移，小雪的事业逐渐恢复，名气越来越大，但她和男友之间的感情却因此出现了裂痕。

　　一次意外使得干探于子朗（郭晋安 饰）具有了通灵的能力，能感应死去的冤魂传递给他的点点滴滴的信息。子朗本来就精明能干，这下更是如虎添翼，屡破奇案。才华出众的他却受到了上司的嫉妒，于是接口特别凶案调查组的上司准备退休，到那里很快就能升职将他调到了那个警局神憎鬼厌的部门，D.I.E.。与此同时，Madam 刑（郭羡妮 饰）因为过于想表现自己而屡屡闯祸，结果遭到多方投诉而被上司打发到了D.I.E.。Madam 刑和子朗来到这里都发现这里的人十分奇尼古怪，由于两人都一心想着接替即将提休的上司的位置，于是两人结成了冤家，展开了一番明争暗斗。幸好随后两人握手言和，子朗更是暗恋上了Madam 刑，两人一起携手为那些沉冤代雪的冤案伸张正义。

某年冬至的寒夜，三个本来应该没半点联繫的小孩：恭犊岚(阮兆祥饰)、恭泽岚(王祖蓝饰)和崔湑(李思捷饰)，在一间破屋裡遇上，三人一见如故，各自许下愿望：犊岚希望变得「好打」、泽岚希望可以穿牆过壁、崔湑希望所有女人会跟他讲真话。犊岚、泽岚质疑心愿望能否成真，崔湑笃定的吹嘘，只要你肯相信，任何东西都可以成真。这一夜，三人分别后就各散东西，各自生活却出现重大转变……

　　侯德仕（马德钟 饰）出生于黑道家族，却考取了调解员资格证，成为了靠舌头吃饭的调解专家。律师欧阳继（李思捷 饰）是侯德仕的好友亦是竞争对手，极度理性的他习惯于用法律解决一切问题，两人因为信念不同常常吵闹不休，欧阳继的父亲欧阳边（黄光亮 饰）在矛盾之中往往偏袒侯德仕，这让欧阳继愤愤不平。

　　巫瑞薏（徐子珊 饰）从小和患有自闭症的妹妹巫瑞嘉（朱千雪 饰）相依为命，长大之后，事业和爱情都不如意的她来到了欧阳继的律师事务所打工赚钱，在调解课堂上同讲师侯德仕相识。侯德仕待人处事的原则和态度让巫瑞薏十分钦佩，随着时间的推移，两人之间产生了真挚的感情。

跨國販毒調查科警長駱英財（張兆輝飾）被捲入受賄事件，被上司馬文超（任達華飾）調至地方警署，由重案組督察張嘉茵（邵美琪飾）手上接手調查一宗屍體發現案件。死者胡英勇（何華超飾）屍體被維修工人在舊樓重建工程中發現，死去已經八年。駱英財鎖定嫌疑犯為爛面超陳永超（洪天明飾），及死者妻子言鳳萍（陳靜飾），二人犯案動機通姦殺人。案件被律政署高級檢控官山度士（Joe Junior 飾）質疑。死者生前無惡不作，涉及強姦、迷姦、販毒及勒索，更觸及駱英財與黑幫大佬肥威（林雪飾）的一些不可告人的勾當。在山度士質問下，駱英財由查案者而變為被調查者。到最後許多令人奇怪的情節不斷從駱英財的口供裏頭展現。究竟誰才是真正的殺人兇手？駱英財又是否誣陷好人？又到了最後為何此件案件無緣無故成為一件懸案？究竟是誰人將這一件兇案消失？