电视剧《清平乐》以宋仁宗的一生为线索，既讲述了北宋皇帝赵祯从少年登基逐渐把控朝政到殚精竭虑爱民治国的故事，也表现了在风起云涌的朝堂背后，仁宗的情感抉择和喜怒哀乐。仁宗少年登基，掌控天下生杀大权，却因心中对百姓的慈悲仁爱，这至高的地位和权利带给他的反而是压力。他仰惧天变， 俯畏人言 ，治 国如执秤，如履薄冰地保持着朝堂与天下的种种平衡。仁宗朝河清海晏，名臣才子辈出，是中国古代史上著名的经济文化盛世，而这与仁宗一直以来遵循的“宽柔以教，不报无道”，并且广开言路也不无关系。然而同时，他却也牺牲了几乎所有“任性”的可能，无可选择地将女儿、妻子、爱妃包括他自己，置于无法逾越的孤城，也让自己在天下苍生与天子之爱，治国理念与骨肉亲情中百般挣扎，在理智与情感间难以取舍，展现了古代背景下，个人命运的无奈与抉择，即使生在帝王家，亦需承担起出身和时代赋予的责任和使命，为此必须舍弃生而为人的普通情感与喜乐。这其间，个人抉择如同涓涓细流在时代的浪潮中被湮没，而汇成浪潮的也正是这涓涓细流。

男主季白（王凯饰）和女主许诩（王子文饰）是看似关系冷淡的师徒，却是生死相依的战友，更是相互钦慕的爱人。季白是深沉冷酷的资深神探，许诩是一位犯罪心理研究的天才新人。两人在联手破获一桩大案之后，季白对这个单纯睿智的爱徒心生爱慕，奈何无论他如何明追暗夺，这个如“蜗牛”般迟钝的女孩，就是收不到爱的信号。在二人“谈情说案”之际，也是一段极致甜蜜、却也极致艰险的追凶之旅。

新城仁和医院，护士张淑梅被质疑用错药导致病人死亡被迫离开岗位，4岁女儿被人贩拐，张淑梅精神恍惚两年后被车祸夺去生命。美籍华裔外科专家庄恕为追查30年前母亲张淑梅的事故真相找寻走失的妹妹来到新城仁和医院。当年死者的女儿陆晨曦士师从傅博文成长为胸外科主治医生，却因反感利益为先屡次得罪胸外科主任扬帆被调至急诊。是庄恕屡次把技能过硬的陆晨曦重新带回胸外手术台。朝夕相处中，庄恕的医术让陆晨曦惊叹，对患者的周到考虑也让陆晨曦反思，二人渐生情愫，最终，庄恕找回了妹妹，也在陆晨曦的协助下还原了当年母亲当年事故的真相。

李睿（李晨 饰）是外科医生中的青年才俊，他为人刚正执拗，不甘向当下流行的“潜规则”低头。院长凌远（靳东 饰）是肝胆科专家，他坚持医患关系就是提供服务与购买服务的关系，坚决反对医生向病人投入不必要的热情。普外科医生郁宁馨（崔心心 饰）是某大型医疗器械公司老板的千金，她到医院工作是因其父亲与医院的利害关系走了后门，被院长网开一面安排的，李睿身体力行影响着她，使她逐步认清什么才是医生真正的品行。妇产科主任廖克难（潘虹 饰）几十年秉承治病救人理念，但当今的医患关系早已发生了改变，她沦为不识时务的牺牲品......

故事发生在一间名为“仁华”的医院之中，出身卑微的叶春萌（白百何 饰）凭借着自己的努力和奋斗，过五关斩六将，最终成为了医院中的一名实习医生，这得之不易的工作机会和医院中严格残酷的淘汰制度让好强的叶春萌承受着巨大的压力。
周明（陆毅 饰）是叶春萌的导师，在医院里，他的腹黑和毒舌无人不知无人不晓，尽管周明一向待叶春萌十分苛刻，言语也并不客气，但他的内心里其实十分敬佩这个刻苦认真的小姑娘，一来二去之间，身份地位悬殊的两人产生了感情。在同为实习医生的陈曦（江疏影 饰）和白晓菁（张子萱 饰）之中，叶春萌始终觉得自己低人一等，残酷的职场之中，她能否克服心中的自卑，奋斗出一个光明的未来呢？

雷及弟（颖儿 饰）、云嫣（吴千语 饰）和楚月（徐冬冬 饰）本是情同手足的同胞姐妹，却因为一场意外而四散天涯，过上了大相径庭的生活。一晃眼数十年过去，三姐妹已然长大，却并不知道彼此的存在和下落。雷及弟和养母一起经营着镖局，云嫣被将军收养后成为了养尊处优的大小姐，楚月则跟着师傅修习武术，练就了一身好本领。
某日，雷及弟接到了一个奇怪的委托，她所要护送的货物，竟然是一位年轻的男子，名叫陈三六（李易峰 饰）。此人虽然满腹经纶却是个榆木脑袋，因为其特殊的身世而面临着波澜万丈的生活。在“送镖”途中，雷及弟意外的邂逅了云嫣和楚月，一行人共同追查着她们的身世和种种谜团。